Механизм естественного отбора во время пандемии

Пандемия бубонной чумы 1346–1353 годов поставила европейскую популяцию в условия экстремального давления отбора. Возбудитель чумы — бактерия Yersinia pestis — поражает лимфатическую систему и вырабатывает токсины, подавляющие базовые реакции иммунитета. В условиях средневековых городов со скученным населением и отсутствием антибиотиков летальность доходила до 70–80 процентов от числа заболевших.

Шансы выжить зависели от врожденных особенностей иммунного ответа. Организмы людей, чьи иммунные клетки умели быстрее распознавать бактерию и нейтрализовать ее токсины, справлялись с заражением. Выжившие передавали свои варианты генов детям. Из-за колоссальной смертности смена генетического профиля произошла всего за несколько поколений, что в масштабах эволюции считается мгновенным скачком.

Мутация CCR5-delta 32 и входные ворота инфекций

Долгое время главным генетическим следом Черной смерти ученые считали мутацию CCR5-delta 32. Ген CCR5 кодирует белок-рецептор на поверхности лейкоцитов (в частности, макрофагов и T-хелперов). Мутация представляет собой потерю 32 пар нуклеотидов. Из-за этой делеции белок получается дефектным, укороченным и не может закрепиться на мембране клетки.

Если рецептора на поверхности клетки нет, определенные патогены теряют возможность проникнуть внутрь. Люди с двумя копиями этой мутации (гомозиготы) имеют практически полную защиту от заражения ВИЧ, так как вирус использует именно рецептор CCR5 для проникновения в иммунные клетки. Гетерозиготы с одной мутантной копией болеют, но инфекция у них развивается значительно медленнее.

Частота мутации CCR5-delta 32 неравномерна. На севере Европы ее носителями являются до 14–16 процентов населения, в центральных районах около 10 процентов, а в странах Средиземноморья и на Ближнем Востоке показатель падает до 2–4 процентов. На территории Африки и Азии до начала глобальных миграций эта мутация практически отсутствовала.

Что показал анализ древней ДНК

В 2022 году в журнале Nature вышло масштабное исследование международной группы палеогенетиков. Ученые извлекли и расшифровали ДНК сотен людей, похороненных в Лондоне и Дании до пандемии, во время бубонной чумы и в течение столетия после ее окончания. Это позволило напрямую сравнить частоты аллелей в одной и той же популяции во времени.

Результаты показали, что решающим фактором выживания были другие гены, связанные с презентацией антигенов и распознаванием патогенов. Ключевые изменения затронули несколько участков генома:

  • Ген ERAP2 отвечает за нарезку чужеродных белков на фрагменты внутри клетки и демонстрацию их на мембране для Т-лимфоцитов. Защитная версия гена синтезирует полноценный рабочий белок, позволяя иммунитету моментально заметить бактерию Yersinia pestis.
  • Гены комплекса интерлейкинов регулируют выработку сигнальных молекул воспаления, помогая координировать действия фагоцитов при атаке микробов.
  • Рецепторы семейства TLR (Toll-like receptors) служат сенсорами наружной оболочки грамотрицательных бактерий и запускают первичный врожденный иммунитет.

Человек с двумя копиями защитного варианта гена ERAP2 имел на 40 процентов больше шансов пережить вспышку чумы по сравнению с носителем нефункционального варианта. Это один из сильнейших зарегистрированных показателей селективного преимущества в истории человечества.

Эволюционная цена защиты

Любое селективное преимущество в биологии имеет обратную сторону. Мутации, сделавшие иммунную систему европейцев агрессивной и реактивной по отношению к бактериальным инфекциям, в современных условиях проявляют себя как фактор риска.

Защитный вариант гена ERAP2 сегодня достоверно связывают с повышенным риском развития болезни Крона (хронического воспалительного заболевания кишечника). Другие закрепившиеся варианты генов увеличивают предрасположенность к ревматоидному артриту, системной красной волчанке и рассеянному склерозу. Организм, генетически запрограммированный яростно атаковать чужеродные белки, при отсутствии смертельных угроз чаще дает сбой и разрушает собственные ткани.

Частые вопросы

Почему мутация CCR5-delta 32 защищает от ВИЧ, если вирус появился в XX веке?

Это пример преадаптации. Мутация возникла тысячи лет назад случайно и сохранялась в популяции, потому что нарушенный рецептор мог препятствовать проникновению других микроорганизмов. Когда появился вирус иммунодефицита человека, использующий тот же входной белок, мутация автоматически оказалась защитой против нового патогена.

Защищает ли мутация CCR5 от всех штаммов ВИЧ?

Двойная мутация защищает от наиболее распространенных штаммов ВИЧ, использующих рецептор CCR5 (R5-тропные штаммы). Редкие штаммы вируса способны проникать в клетку через другой мембранный белок — CXCR4 (X4-тропные штаммы), против них мутация delta 32 бессильна.

Можно ли искусственно применить этот генетический механизм в медицине?

Да, именно на выключении гена CCR5 основано экспериментальное лечение ВИЧ. Знаменитые случаи полного излечения пациентов (берлинский, лондонский, дюссельдорфский пациенты) произошли после пересадки костного мозга от доноров с мутацией CCR5-delta 32 для терапии сопутствующего лейкоза. Также ведутся исследования по адресной модификации этого гена через систему CRISPR/Cas9.

Правда ли, что чума полностью изменила генофонд европейцев?

Чума изменила не весь генофонд, а строго определенные локусы, отвечающие за врожденный и адаптивный иммунитет. Общий антропологический и генетический портрет населения остался прежним, но соотношение аллелей в генах иммунного ответа (ERAP2, TLR, ряд цитокинов) резко сдвинулось в сторону провоспалительных и защитных вариантов.