Что общего у медузы и человека: генетические механизмы старения

Как стареют клетки человека

В 1961 году американский биолог Леонард Хейфлик установил фундаментальное свойство нормальных клеток человека. Большинство соматических клеток может поделиться только ограниченное число раз, в среднем около 50 циклов для фибробластов кожи. Это явление называют пределом Хейфлика. Причину этого ограничения предсказал советский биолог Алексей Оловников в 1971 году, связав её с невозможностью фермента ДНК-полимеразы полностью удваивать концы линейных хромосом при делении.

Концы хромосом защищены теломерами — специальными повторяющимися участками ДНК, соединенными с белковым комплексом шелтерином. При каждом делении клетки теломеры становятся короче на несколько десятков или сотен пар нуклеотидов. Когда длина теломер падает ниже критического порога, защитный комплекс распадается. Клетка воспринимает собственный хромосомный конец как двойной разрыв ДНК и запускает сигнал тревоги через белки ATM, p53 и p21.

В ответ на такой сигнал деление навсегда останавливается. Клетка переходит в состояние сенесценции. Стареющая клетка не погибает сразу, она меняет свою биохимию и начинает выделять во внеклеточное пространство сложный коктейль веществ, получивший название секреторного фенотипа, ассоциированного со старением. Выделяемые ферменты разрушают межклеточный матрикс, а молекулы воспаления вызывают повреждение соседних здоровых тканей.

Способность Turritopsis dohrnii обходить смерть

Жизненный цикл классического стрекающего животного включает стадию свободноплавающей личинки-планулы, донный сидячий полип и свободно плавающую медузу, размножающуюся половым путём. Обычные медузы после нереста погибают от естественного истощения. Однако крошечная медуза Turritopsis dohrnii размером всего около четырёх миллиметров в стрессовой ситуации поворачивает цикл вспять.

При физической травме, резком падении солёности, изменении температуры воды или голодании взрослая медуза опускается на дно, теряет форму колокола и втягивает щупальца. Ткани собираются в плотную массу, которая затем трансформируется в новую колонию полипов. Этот процесс запускается многократно. Животное омолаживается за счёт трансдифференцировки — явления, при котором уже специализированная клетка одного типа напрямую или через промежуточное состояние превращается в клетку совершенно другого типа.

Общие гены человека и медузы

Теломераза и контроль хромосом

В 2022 году команда испанских исследователей под руководством Карлоса Лопеса-Отина полностью расшифровала геном Turritopsis dohrnii. Учёные выявили любопытный факт. У медузы обнаружено удвоение копий генов, кодирующих компоненты фермента теломеразы, а также генов, регулирующих длину теломер.

У человека есть ровно те же гены теломеразы — каталитическая субъединица TERT и РНК-шаблон TERC. В организме человека теломераза работает в половых клетках, эмбриональных тканях и во взрослом пуле стволовых клеток, обеспечивая кроветворение и обновление кишечного эпителия. В зрелых клетках нашего тела ген TERT заблокирован эпигенетическими метками. Медуза же способна реактивировать теломеразу по всему организму в момент трансформации в полип, возвращая теломерам первоначальную длину.

Репарация повреждений ДНК

Мутации и сбои в ДНК накапливаются под действием ультрафиолета, активных форм кислорода и спонтанных химических реакций. Сравнительный анализ геномов показал, что у Turritopsis dohrnii значительно увеличено число копий генов, задействованных во всех основных путях починки ДНК. В этот список входят системы эксцизионной репарации оснований, нуклеотидной репарации и сшивания двойных разрывов цепи.

Человеческий геном использует полностью гомологичные белковые комплексы для устранения мутаций. Поломка этих белков у людей ведёт к развитию редких синдромов ускоренного старения, таких как прогерия или синдром Коккейна. Медуза отличается от нас плотностью этих защитных систем. Её геном содержит усиленный резерв копий генов репарации, что позволяет клеткам быстро и точно ликвидировать поломки молекул ДНК перед началом омолаживающей перестройки.

Апоптоз и расчистка тканей

Апоптозом называют запрограммированную гибель клетки. Этот механизм запускается группой внутриклеточных протеаз — каспаз. При инициации апоптоза клетка аккуратно разбирается на фрагменты, покрытые мембраной, которые затем поглощаются фагоцитами без воспаления.

Когда медуза Turritopsis трансформируется обратно в полип, огромная часть клеток купола и щупалец целенаправленно погибает через апоптоз. Животное буквально жертвует ненужными взрослыми структурами, разбирая их на питательные кирпичики для построения тела полипа. У человека апоптоз выполняет аналогичную роль контроля качества. Он уничтожает клетки с критическими поломками генома, предотвращая развитие опухолей.

Почему человек не может повторить клеточный трюк медузы

Главный барьер для человека заключается в архитектонике органов. У гидроидной медузы два слоя клеток — эктодерма и энтодерма, а также диффузная нервная сеть без центральных узлов. Если клетки медузы потеряют специализацию, организм временно превратится в плотную массу и сформирует полип заново.

Организм млекопитающего насчитывает сотни специализированных типов клеток, собранных в сложные органы. Головной мозг человека хранит структуру связей между миллиардами нейронов. Массовая трансдифференцировка клеток в организме человека уничтожила бы синаптические пути, структуру сосудистого русла и дыхательный центр за считанные минуты.

Второй барьер связан с онкогенезом. В 2006 году японский учёный Синья Яманака доказал, что дифференцированную клетку млекопитающего можно вернуть в стволовое плюрипотентное состояние с помощью всего четырёх генов транскрипционных факторов: Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc. Однако если активировать эти факторы во взрослом живом организме млекопитающего, ткани быстро перерождаются в злокачественные тератомы. Эволюция человека пошла по пути блокировки клеточной пластичности ради надёжной защиты от раннего рака.