Почему вакцины не всегда защищают на 100% и как это проверяют

Биологические причины неполной защиты

Иммунный ответ формируется благодаря сложной цепочке взаимодействий между антигенпрезентирующими клетками, T-лимфоцитами и B-лимфоцитами. Когда в организм попадает ослабленный возбудитель или его фрагмент, B-клетки вырабатывают специфические иммуноглобулины, а часть лимфоцитов превращается в клетки памяти. Однако эта система сталкивается с биологическими факторами, которые снижают итоговый барьер.

Изменчивость патогена

Вирусы с высокой скоростью репликации постоянно накапливают ошибки при копировании своего генетического материала. Особенно быстро это происходит у РНК-содержащих вирусов, чья полимераза лишена механизма исправления ошибок. В результате точечных мутаций меняется третичная структура поверхностных белков, с которыми связываются нейтрализующие антитела. Если эпитоп вируса изменил пространственную форму, выработанные ранее антитела теряют к нему сродство и уже не могут заблокировать проникновение частицы в клетку хозяина.

Индивидуальный статус иммунной системы

Популяция людей генетически разнородна. Главный комплекс гистосовместимости у каждого человека уникален, поэтому один и тот же пептид презентуется иммунным клеткам с разной эффективностью. На силу ответа также влияют сопутствующие состояния:

• Возрастной иммунопарез, при котором снижается выработка наивных T-лимфоцитов тимусом и замедляется пролиферация клеток памяти.
• Прием цитостатиков, кортикостероидов или моноклональных иммунодепрессантов, подавляющих деление лимфоцитов.
• Хронический стресс и метаболические нарушения, меняющие баланс провоспалительных цитокинов.
• Врожденные первичные иммунодефициты гуморального или клеточного звена.

Нарушение схем дозирования и кинетика антител

Для формирования устойчивого пула долгоживущих плазматических клеток и завершения созревания аффинности требуется время. Первичный контакт с антигеном запускает выработку низкоаффинных антител класса IgM. Повторная доза через строго определенный интервал стимулирует изотипическое переключение на более специфичные антитела IgG и фиксирует долговременную память. Если пропустить ревакцинацию или ввести вторую дозу слишком рано, пул B-клеток памяти сформируется не полностью. Кроме того, циркулирующие антитела со временем неизбежно деградируют, снижая защиту входных ворот инфекции слизистых оболочек.

Как рассчитывают и проверяют эффективность

Оценка защиты препарата проходит несколько этапов контроля, разделяясь на лабораторные биомаркеры и эпидемиологические показатели среди людей.

В лабораторных условиях оценивают иммуногенность. Для этого измеряют титр специфических IgG-антител методом ИФА или определяют титр нейтрализации вируса в культуре клеток. Однако высокий титр антител в пробирке напрямую не гарантирует, что человек останется здоровым при контакте с живым возбудителем. Поэтому золотым стандартом доказательства служат масштабные исследования третьей фазы.

В третьей фазе клинических испытаний участвуют десятки тысяч добровольцев. Их случайным образом делят на опытную группу, получающую вакцину, и контрольную группу, получающую физиологический раствор. Исследование проводят двойным слепым методом, когда ни пациент, ни наблюдающий врач не знают состав инъекции. Участники возвращаются к привычной жизни, после чего исследователи фиксируют подтвержденные случаи болезни в обеих когортах.

Эффективность вакцины в клинических испытаниях рассчитывают по формуле отношения рисков. Сначала вычисляют заболеваемость в группе привитых и заболеваемость в группе плацебо. Затем разницу заболеваемости делят на показатель группы плацебо и умножают на сто процентов. Если в группе плацебо заболели сто человек из десяти тысяч, а среди привитых заболели десять человек из десяти тысяч, эффективность составляет девяносто процентов. Это означает снижение риска заболеть на девяносто процентов по сравнению с непривитыми людьми в тех же эпидемических условиях.

Эпидемиологи строго разделяют два термина. Эффективность в идеальных условиях рандомизированного исследования называют словом efficacy. Эффективность в условиях реальной популяции с нарушением условий хранения, разными сопутствующими диагнозами и неоднородным возрастом называют термином effectiveness. В реальной жизни показатель обычно оказывается несколько ниже цифр из отчетов третьей фазы.

Примеры реальных испытаний: грипп и COVID-19

Вирус гриппа обладает сегментированным геномом, что облегчает перетасовку генетического материала при одновременном заражении одной клетки двумя штаммами. Из-за регулярного антигенного дрейфа поверхностных белков гемагглютинина и нейраминидазы Всемирная организация здравоохранения дважды в год пересматривает состав сезонных вакцин. Для Северного полушария прогноз формулируют в феврале, а для Южного — в сентябре. В сезоны удачного совпадения штаммов эпидемиологическая защита от лабораторно подтвержденного гриппа составляет около сорока или шестидесяти процентов. Если же в популяции доминирует мутировавший вариант, защита может опускаться до двадцати процентов, сохраняя при этом барьер против летальных пневмоний.

В испытаниях вакцин против COVID-19 в конце 2020 года мРНК-платформы и аденовирусные векторы показали эффективность свыше девяноста процентов против исходного уханьского штамма. Однако появление сублиний варианта Омикрон с десятками мутаций в рецептор-связывающем домене снизило защиту от самого факта заражения до тридцати или сорока процентов спустя шесть месяцев после вакцинации. При этом защита клеточного звена иммунитета против госпитализации и реанимации осталась на уровне семидесяти или восьмидесяти процентов, так как эпитопы для T-киллеров затронуты мутациями значительно меньше.